Cagrilintide ialah peptida sintetik yang meniru tindakan amylin, hormon yang dirembeskan oleh pankreas yang mengawal tahap glukosa darah dan selera makan.Ia terdiri daripada 38 asid amino dan mengandungi ikatan disulfida.Cagrilintide mengikat kedua-dua reseptor amylin (AMYR) dan reseptor calcitonin (CTR), yang merupakan reseptor bergandingan protein G yang dinyatakan dalam pelbagai tisu, seperti otak, pankreas dan tulang.Dengan mengaktifkan reseptor ini, cagrilintide boleh mengurangkan pengambilan makanan, menurunkan tahap glukosa darah, dan meningkatkan perbelanjaan tenaga.Cagrilintide telah disiasat sebagai rawatan berpotensi untuk obesiti, gangguan metabolik yang dicirikan oleh lemak badan berlebihan dan peningkatan risiko diabetes, penyakit kardiovaskular dan kanser.Cagrilintide telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam kajian haiwan dan ujian klinikal, menunjukkan penurunan berat badan yang ketara dan kawalan glisemik yang lebih baik dalam pesakit obes dengan atau tanpa diabetes jenis 2.
Rajah 1. Model homologi cagrilintide (23) terikat kepada AMY3R.(A) Bahagian N-terminal 23 (biru) dibentuk oleh a-helix amphipathic, tertanam dalam dalam domain TM AMY3R, manakala bahagian terminal-C diramalkan akan menerima pakai konformasi lanjutan yang mengikat bahagian ekstraselular reseptor.(29,30) Asid lemak yang melekat pada N-terminus 23, sisa prolin (yang meminimumkan fibrilasi), dan amida terminal-C (penting untuk pengikatan reseptor) diserlahkan dalam perwakilan kayu.AMY3R dibentuk oleh CTR (kelabu) terikat kepada RAMP3 (protein pengubahsuaian aktiviti reseptor 3; oren).Model struktur dicipta menggunakan struktur templat berikut: struktur kompleks CGRP (reseptor seperti reseptor kalsitonin; kod pdb 6E3Y) dan struktur hablur apo bagi tulang belakang 23 (kod pdb 7BG0).(B) Zum ke atas 23 yang menyerlahkan ikatan disulfida terminal-N, jambatan garam dalaman antara residu 14 dan 17, "motif zip leucine", dan ikatan hidrogen dalaman antara residu 4 dan 11. (diadaptasi daripada Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pembangunan Cagrilintide, a Long -Lakonan Amylin Analog. J Med Chem. 2021 Ogos 12;64(15):11183-11194.)
Beberapa aplikasi biologi cagrilintide adalah:
Cagrilintide boleh memodulasi aktiviti neuron di hipotalamus, kawasan otak yang mengawal selera makan dan keseimbangan tenaga (Lutz et al., 2015, Front Endokrinol (Lausanne)).Cagrilintide boleh menghalang penembakan neuron orexigenic, yang merangsang kelaparan, dan mengaktifkan neuron anorexigenic, yang menekan rasa lapar.Sebagai contoh, cagrilintide boleh mengurangkan ekspresi neuropeptida Y (NPY) dan peptida berkaitan agouti (AgRP), dua peptida orexigenic yang kuat, dan meningkatkan ekspresi proopiomelanocortin (POMC) dan transkrip terkawal kokain dan amphetamine (CART), dua peptida anorexigenic, dalam nukleus arkuat hipotalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide juga boleh meningkatkan kesan mengenyangkan leptin, hormon yang menandakan status tenaga badan.Leptin dirembeskan oleh tisu adiposa dan mengikat kepada reseptor leptin pada neuron hipotalamus, menghalang neuron orexigenic dan mengaktifkan neuron anorexigenic.Cagrilintide boleh meningkatkan sensitiviti reseptor leptin dan menguatkan pengaktifan transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 3 (STAT3) yang disebabkan oleh leptin, satu faktor transkripsi yang mengantara kesan leptin pada ekspresi gen (Lutz et al., 2015, Front Endokrinol (Lausanne)) .Kesan ini boleh mengurangkan pengambilan makanan dan meningkatkan perbelanjaan tenaga, yang membawa kepada penurunan berat badan.
Rajah 2. Pengambilan makanan dalam tikus selepas pentadbiran subkutaneus Cagrilintide 23. (diadaptasi daripada Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pembangunan Cagrilintide, Analog Amylin Bertindak Panjang. J Med Chem. 2021 Ogos 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide boleh mengawal rembesan insulin dan glukagon, dua hormon yang mengawal paras glukosa darah.Cagrilintide boleh menghalang rembesan glukagon daripada sel alfa dalam pankreas, yang menghalang pengeluaran glukosa yang berlebihan oleh hati.Glukagon adalah hormon yang merangsang pemecahan glikogen dan sintesis glukosa dalam hati, meningkatkan tahap glukosa darah.Cagrilintide boleh menyekat rembesan glukagon dengan mengikat kepada reseptor amilin dan reseptor kalsitonin pada sel alfa, yang digabungkan dengan protein G perencatan yang mengurangkan tahap adenosin monofosfat (cAMP) kitaran dan kemasukan kalsium.Cagrilintide juga boleh mempotensikan rembesan insulin daripada sel beta dalam pankreas, yang meningkatkan pengambilan glukosa oleh otot dan tisu adiposa.Insulin adalah hormon yang menggalakkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen dalam hati dan otot, dan penukaran glukosa kepada asid lemak dalam tisu adiposa, menurunkan tahap glukosa darah.Cagrilintide boleh meningkatkan rembesan insulin dengan mengikat reseptor amylin dan reseptor calcitonin pada sel beta, yang digabungkan dengan protein G stimulasi yang meningkatkan tahap cAMP dan kemasukan kalsium.Kesan ini boleh menurunkan paras glukosa darah dan meningkatkan sensitiviti insulin, yang boleh mencegah atau merawat diabetes jenis 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide juga boleh menjejaskan fungsi osteoblas dan osteoklas, dua jenis sel yang terlibat dalam pembentukan dan penyerapan tulang.Osteoblas bertanggungjawab untuk menghasilkan matriks tulang baru, manakala osteoklas bertanggungjawab untuk memecahkan matriks tulang lama.Keseimbangan antara osteoblas dan osteoklas menentukan jisim dan kekuatan tulang.Cagrilintide boleh merangsang pembezaan dan aktiviti osteoblas, yang meningkatkan pembentukan tulang.Cagrilintide boleh mengikat kepada reseptor amylin dan reseptor kalsitonin pada osteoblas, yang mengaktifkan laluan isyarat intraselular yang menggalakkan percambahan osteoblas, kemandirian, dan sintesis matriks (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide juga boleh meningkatkan ekspresi osteocalcin, penanda kematangan dan fungsi osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide juga boleh menghalang pembezaan dan aktiviti osteoklas, yang mengurangkan penyerapan tulang.Cagrilintide boleh mengikat reseptor amylin dan reseptor kalsitonin pada prekursor osteoklas, yang menghalang percantumannya menjadi osteoklas matang (Cornish et al., 2015).Cagrilintide juga boleh mengurangkan ekspresi fosfatase asid tahan tartrat (TRAP), penanda aktiviti osteoklas dan penyerapan tulang (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Kesan ini boleh meningkatkan ketumpatan mineral tulang dan mencegah atau merawat osteoporosis, keadaan yang dicirikan oleh jisim tulang yang rendah dan peningkatan risiko patah tulang (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
