API-Drug Peptide Linaclotide: Pil untuk melegakan dan keselesaan usus

Linaclotide ialah peptida kitaran yang terdiri daripada 14 asid amino, tiga daripadanya adalah sistein yang membentuk ikatan disulfida.Linaclotide secara struktur berkaitan dengan peptida endogen guanylin dan uroguanylin, yang merupakan ligan semulajadi reseptor guanylate cyclase C (GC-C).Reseptor GC-C dinyatakan pada permukaan luminal sel epitelium usus, di mana ia mengawal rembesan cecair dan motilitas usus.Linaclotide mengikat kepada reseptor GC-C dengan pertalian dan kekhususan yang tinggi, dan mengaktifkannya dengan meningkatkan tahap intraselular guanosin monofosfat kitaran (cGMP).cGMP ialah utusan kedua yang mengantara pelbagai tindak balas selular, seperti rembesan klorida dan bikarbonat, kelonggaran otot licin dan modulasi kesakitan.Linaclotide bertindak secara tempatan dalam saluran gastrousus, dan tidak menembusi penghalang darah-otak atau menjejaskan sistem saraf pusat.Linaclotide juga menghasilkan metabolit aktif, MM-419447, yang mempunyai sifat farmakologi yang serupa dengan linaclotide.Kedua-dua linaclotide dan metabolitnya tahan terhadap degradasi proteolitik oleh enzim usus, dan terutamanya disingkirkan tidak berubah dalam najis (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Dengan mengaktifkan reseptor GC-C, linaclotide meningkatkan rembesan cecair ke dalam lumen usus, yang melembutkan najis dan memudahkan pergerakan usus.Linaclotide juga mengurangkan hipersensitiviti visceral dan keradangan yang dikaitkan dengan sindrom usus besar (IBS) dan gangguan gastrousus yang lain.Linaclotide memodulasi aktiviti sistem saraf enterik dan nosiseptor kolon, iaitu neuron deria yang menghantar isyarat sakit dari usus ke otak.Linaclotide mengurangkan ekspresi gen yang berkaitan dengan kesakitan, seperti bahan P dan calcitonin gen-related peptide (CGRP), dan meningkatkan ekspresi reseptor opioid, yang menjadi pengantara analgesia.Linaclotide juga mengurangkan pembebasan sitokin pro-radang, seperti interleukin-1 beta (IL-1β) dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α), dan meningkatkan pembebasan sitokin anti-radang, seperti interleukin-10 (IL). -10) dan mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-β).Kesan linaclotide ini meningkatkan gejala sembelit dan sakit perut pada pesakit dengan IBS atau sembelit kronik (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Linaclotide telah terbukti berkesan dan diterima dengan baik dalam beberapa ujian klinikal yang melibatkan pesakit dengan CC atau IBS-C.Dalam ujian ini, linaclotide meningkatkan tabiat buang air besar, seperti kekerapan najis, konsistensi dan kesempurnaan;mengurangkan sakit perut dan ketidakselesaan;dan meningkatkan kualiti hidup dan kepuasan pesakit.Linaclotide juga menunjukkan profil keselamatan yang menggalakkan, dengan cirit-birit merupakan kejadian buruk yang paling biasa.Insiden cirit-birit adalah bergantung kepada dos dan biasanya ringan hingga sederhana dalam keterukan.Kejadian buruk yang lain secara amnya serupa dengan plasebo atau kekerapan yang rendah.Tiada kejadian buruk atau kematian yang serius dikaitkan dengan rawatan linaclotide (Rao et al., Gastroenterologi Klinikal dan Hepatologi, 2015).